Městská škola v Prachaticích existovala již ve 14. století a po jejím rozkvětu ve století 16. (součást literátská škola) následoval v dalších stoletích její úpadek. Ještě koncem 18. století byla umístěna v domě čp.30. Teprve po požáru města v roce 1832 se opět objevila myšlenka výstavby školy. Stavba byla započata v roce 1841 a vysvěcena v roce 1842. Jde o budovu v Husově ulici čp. 103. V této ulici byla umístěna i později převážná většina německých škol, proto obdržela název Školní ulice (Schulgasse). V roce 1934 se školy přestěhovaly do budovy dřívějšího Studentského domova (sloužící německému gymnáziu – postavenému roku 1904 – “Sova”). V těchto prostorách zůstaly až do roku 1938.
Česká obecná škola vznikla v Prachaticích r. 1881 péčí Ústřední matice školské. Byla otevřena pětitřídní škola, která získala výnosem c. k. Zemské školní rady ze dne 21. 12. 1881 právo veřejnosti.
Po dlouhá léta však bylo nutno řešit celou řadu vážných problémů, především nedostatek vhodných prostor, kolísavý počet žáků, nepřízeň německé radnice. Existenční problémy skončily se vznikem samostatné republiky a obecná škola se stala od 1. ledna 1921 státní menšinovou školou.
O prázdninách r. 1923 bylo přistoupeno ke stavbě nové školy. Budova byla dokončena o dva roky později a školní rok 1925/26 škola zahájila v nových prostorách ve Vodňanské ulici.
V roce 1934 byla provedena přístavby 2. patra budovy a škola získala současnou podobu. Až do osudných podzimních dnů roku 1938 byla v budově umístěna jak škola obecná, tak škola měšťanská.
Po obsazení Prachatic německým vojskem a připojení k Německu ukončily české školy činnost a budova byla využívána pro školství německé. Byla též sídlem německého učitelského ústavu. V květnových dnech roku 1945 se stala budova školy sídlem velitelství jednotky americké armády a válečného lazaretu. Školní rok 1945/46 je zahájen se zpožděním – 17. září. Vyučování zatím probíhá v budově čp. 249 v Zahradní ulici.
Do mateřské budovy se škola vrací až koncem školního roku. Do odsunu Němců navštěvují školu i německé děti. Řídícím učitelem obecné školy byl jmenován Václav Pintr, ředitelem měšťanské školy František Jileček.V roce 1946 byla obecná škola rozdělena na chlapeckou (řídící učitel František Nožička) a dívčí (řídící učitel Václav Pintr). Toto rozdělení trvalo až do léta 1949, kdy obě školy byly spojeny v jednu koedukační tzv. národní školu. Na základě zákona č. 95/1948 Sb. byla nastoupena cesta k tzv. jednotné školní soustavě. Školy byly rozděleny na I.stupeň (národní), II.stupeň (střední) a III.stupeň (odborné a vyšší střední). Školní docházka do I. a II. stupně byla povinná a trvala 9 let.
Vyučování probíhalo za svízelných podmínek při nedostatku učebnic, učebních pomůcek, chyběl otop. Kritická situace nastala v lednu 1947, kdy bylo z důvodu nedostatku paliva zavedeno střídavé vyučování.
31. 7. 1950 byla národní škola v Prachaticích rozdělena na I. a II. národní školu. Ředitelem I. Národní školy se sídlem ve Vodňanské ulici byl jmenován Viktor Stuchel, dosavadní učitel národní školy. Ředitelem II. národní školy byl jmenován Eduard Svatoš. II.národní škola zatím sídlila v suterénu budovy ve Vodňanské ulici a tři třídy byly umístěny v budově gymnázia.
Na základě další školské reformy v roce 1953 vzniká osmiletá střední škola (OSŠ) se sídlem ve Vodňanské ulici a jedenáctiletá střední škola (JSŠ) se sídlem v budově gymnázia. A reformy pokračovaly – již v roce 1958 se osmileté školy mění na devítileté a z jedenáctiletých se stávají dvanáctileté, později přejmenované na střední všeobecně vzdělávací školy (SVVŠ). V červnu 1958 proběhly poslední závěrečné zkoušky. Od září 1960 začínají žáci dostávat bezplatně učebnice a pomůcky. V roce 1958/59 bylo v budově zavedeno ústřední topení a vodovod do tříd, dvě dílny a olejové nátěry na chodbách. Devítiletá povinná docházka je změněna v polovině sedmdesátých let na desítiletou s tím, že na základní škole žák splní pouze osm let. Základní devítiletá škola se tak mění v roce 1976 na Základní školu.
Během padesátých a šedesátých let se rozšiřuje i sortiment doplňkových služeb. Již od roku 1952 je otevřena školní jídelna pro děti zaměstnaných matek, školní družina je otevřena již od roku 1950. Na škole jsou k dispozici zájmové kroužky, z nichž některé jako pěvecký pod vedením Josefa Lapky, dramatický pod vedením Václava Špatného a Viléma Paroubka si získaly oblibu i na veřejnosti. Pěvecký sbor pod vedením Evy Pavlové a později Hany Vitišové se velmi dobře prosazoval v okresní i krajské konkurenci.
Mluvit o škole ve Vodňanské ulici a nevzpomenout stanice mladých ochránců přírody není dost dobře možné. V roce 1963 je ustavena pionýrská hlídka na ochranu přírody, v roce 1967 vzniká školní přírodní rezervace
Pod Vyhlídkou, první svého druhu v republice. V roce 1972 byla otevřena stanice mladých ochránců přírody. Stovky dětí pod vedením zkušeného pedagoga Aleše Záveského zde získávaly svůj trvalý vztah k přírodě a její ochraně.
Základní škola ve Vodňanské ulici je nejstarší základní školou ve městě.
V roce 1995 bylo výrazným způsobem připomenuto 70.výročí jejího otevření i 115. výročí české školy v Prachaticích, jejíž je současná škola historickým pokračováním.
Město Prachatice jako její zřizovatel vynakládá na údržbu i stavební úpravy ve škole nemalé prostředky. Od roku 1990 byla škola plynofikována, postavil se výtah, který umožňuje bezbariérový přístup do všech prostor, z části školního pozemku vzniklo školní hřiště, v roce 2001 byly přistavěny šatny a některé další prostory. Proběhla rozsáhlá rekonstrukce školního dvora. V roce 2006 vzniklo z nevyužívaných prostor naproti sborovně nové multimedální studio. V roce 2008 proběhla rekonstrukce objektu, kde měl dříve byt pan školník, vznikly tak 3 oddělení pro školní družinu. V roce 2011 byly vyměněna okna v celé škole a budova zateplena.
V roce 2013 byl postaven na školní zahradě altán, který je využíván nejen k odpočinku, ale především k výuce. Pro tělesnou výchovu a zájmové útvary slouží nově opravené asfaltové hřiště v Rumpálově ulici, které bylo slavnostně otevřeno 8. 11. 2013.
V současné době dochází každým rokem k úpravám a rekonstrukcím nejen prostor ve školní budově, ale i zlepšování okolí školy. V roce 2014 byla pomocí Grantu Jihočeského kraje zrekonstruována sprinterská rovinka s doskočištěm na školní zahradě, která získala moderní tartanový povrch. V okolí školy proběhly úpravy zeleně a před školní budovu byl umístěn kámen s mottem školního vzdělávacího programu. Před hlavním vchod byla instalována zvonička, která je využívána při zahájení školního roku i při slavnostní předávání pamětních listů.
Na škole pracuje stabilní pedagogický sbor. Svým výchovným a vzdělávacím působením, organizací mimoškolní činnosti žáků i výraznou podporou akcí města Prachatice si škola získala ve veřejnosti dobré jméno.